Cercetătorii au identificat o nouă celulă implicată în stimularea răspunsului imun împotriva cancerului

În ultimele decenii, imunoterapia a transformat tratamentul cancerului, oferind opțiuni eficiente pentru boli considerate odată incurabile, cum ar fi melanomul, cancerul pulmonar și cancerul de vezică urinară. Ceea ce a început ca cercetare de laborator a trecut acum la aplicații clinice reale, oferind noi posibilități pacienților care se confruntă cu o serie de afecțiuni dificile.

Imunoterapia funcționează prin utilizarea sistemului imunitar propriu al organismului pentru a elimina celulele canceroase, fie prin intensificarea generală a activității imunitare, fie prin vizarea căilor specifice de recunoaștere, atac și distrugere a acestor celule.

Deși imunoterapia a făcut progrese remarcabile în tratarea pacienților, persistă provocări semnificative, principala fiind capacitatea cancerului de a se sustrage sistemului imunitar, modificându-și celulele pentru a evita detectarea și suprimând răspunsurile imunitare prin crearea unui micro-mediu tumoral imun-evaziv.

Ca urmare, un număr substanțial de pacienți nu răspund la terapiile actuale cum se întâmplă în cazul celor afectați de melanom (mai mult de 50%), cea mai agresivă formă de cancer de piele.

Modul în care cancerul se sustrage răspunsului imunitar rămâne necunoscut, în mare parte din cauza cascadei complexe de evenimente moleculare din interacțiunile dintre cancer și celulele imunitare. Înțelegerea nuanțelor acestor procese este esențială pentru dezvoltarea unor terapii mai eficiente.

O echipă internațională de cercetători a integrat acum instrumente de ultimă oră, inclusiv modele de șoareci cu melanom, secvențierea ARN la nivelul unei singure celule și tehnologii avansate de genetică funcțională și imagistică, pentru a depăși limitele cunoștințelor actuale cu privire la rolul sistemului imunitar în lupta împotriva cancerului.

Studiul, condus de Anna Obenauf, cercetător senior șef la Institutul de Cercetare în Patologie Moleculară (IMP), unul dintre cele mai importante institute de biologie moleculară din Europa, din cadrul Vienna BioCenter, și publicat miercuri în revista Nature, dezvăluie un tip suplimentar de celulă imunitară implicată în stimularea răspunsului imun împotriva cancerului, deschizând posibilități pentru noi strategii de stimulare a imunoterapiei și, eventual, de extindere a beneficiilor acesteia la mai mulți pacienți.

Rescrierea ciclului imunității împotriva cancerului

Cercetătorii care studiază apărarea antitumorală a organismului se referă adesea la „ciclul imunității la cancer” – o serie de etape prin care celulele imunitare recunosc și elimină celulele canceroase. În centrul acestui ciclu se află celulele T, principalele celule ale sistemului imunitar care luptă împotriva cancerului. Dar celulele T nu funcționează singure; ele se bazează pe activarea din partea altor celule imunitare, în special a celulelor purtătoare de antigen (APC), cum ar fi celulele dendritice – principalii activatori ai celulelor T.

Procesul începe atunci când celulele canceroase eliberează fragmente de proteine, sau antigene, care sunt captate de APC. Aceste celule prezintă antigenele celulelor T, „pregătindu-le” efectiv să recunoască celulele canceroase ca ținte. Odată activate în ganglionii limfatici, celulele T se deplasează la locul tumorii pentru a o distruge, eliberând noi antigene care repornesc ciclul de activare imunitară.

„Ciclul imunității împotriva cancerului, așa cum îl înțelegem astăzi, este de fapt incomplet – ne lipsește etapa crucială de reactivare a celulelor T în cadrul micro-mediului tumoral”, explică Anais Elewaut, coautor principal al studiului și student în cadrul programului de doctorat Vienna BioCenter.

„Am descoperit că, atunci când celulele T ajung în tumoră, acestea au încă nevoie de activare suplimentară din partea altor celule imunitare pentru a fi pe deplin eficiente”.

Pentru a identifica componentele lipsă din acest proces, oamenii de știință au folosit modele celulare puternice pentru a investiga factorii care fac cancerul sensibil la cele mai comune imunoterapii.

Laboratorul IMP a generat două modele de linii celulare de melanom derivate de la șoareci, care răspund diferit la terapiile utilizate în mod obișnuit: unul care răspunde bine atât la imunoterapie, cât și la terapia țintită, care aplică substanțe destinate anumitor celule canceroase; celălalt rezistent la ambele tipuri de tratament.

Cu acest sistem, laboratorul a putut compara îndeaproape răspunsurile la tumorile rezistente, pentru a înțelege care sunt factorii-cheie care determină dacă un tratament va reuși sau va eșua.

Echipa a analizat mai întâi mediul tumoral în ambele modele prin profilarea expresiei genelor la nivelul celulelor individuale, apoi a sortat și cuantificat tipurile de celule imune pe baza markerilor specifici de pe suprafața acestora.

„Am fost foarte interesați când am observat o mulțime de monocite în tumorile receptive comparativ cu cele rezistente. Monocitele sunt un tip de celule imune despre care nu s-a raportat niciodată că ar juca un rol în stimularea celulelor T”, explică Elewaut.

Până acum, cercetătorii au considerat celulele dendritice ca principalii activatori ai celulelor T, trecând cu vederea rolul altor celule imunitare. În schimb, modelul rezistent avea puține monocite, dar era plin de macrofage supresive, despre care se știe că inhibă răspunsurile imune.

„Se credea că monocitele joacă un rol limitat în imunitatea împotriva cancerului”, explică Guillem Estivill, coautor principal al studiului și student în cadrul programului de doctorat Vienna BioCenter. „Acum arătăm cum prezența sau absența acestor celule imunitare specifice poate duce la rezultate foarte diferite ale tratamentului”.

În timp ce celulele dendritice sunt esențiale pentru demararea ciclului imunitar împotriva cancerului în ganglionul limfatic, atât celulele dendritice, cât și monocitele sunt necesare pentru a activa complet celulele T în tumoră.

Oamenii de știință au descoperit că monocitele pot „împrumuta” direct părți ale celulelor canceroase, inclusiv antigene, și le pot prezenta celulelor T. Acest proces, denumit „travestire (cross-dressing)”, permite monocitelor să reactiveze celulele T, ceea ce le stimulează funcția de recunoaștere și atac a celulelor canceroase.

Acest studiu arată, de asemenea, modul în care celulele canceroase se sustrag imunității, îngreunând menținerea activării și performanța eficientă a celulelor T. Celulele canceroase cresc producția moleculei prostaglandină E2, care blochează acțiunea atât a monocitelor, cât și a celulelor dendritice. Simultan, celulele canceroase scad producția de interferoni – molecule care stimulează activitatea imunitară – slăbind astfel și mai mult capacitatea sistemului imunitar de a lupta împotriva tumorii.

„Am văzut că restabilirea nivelului acestor molecule readuce celulele T la acțiunea lor de ucidere a cancerului prin activarea monocitelor”, explică Estivill.

Pornind de la această descoperire, o strategie promițătoare va fi utilizarea inhibitorilor COX, cum ar fi aspirina – medicamente care blochează enzima ciclooxigenază (COX), responsabilă de producerea moleculelor care provoacă inflamații, cum ar fi prostaglandina E2. În plus, stimularea producției de interferon ar putea spori capacitatea sistemului imunitar de a combate cancerul. Aceste abordări ar putea fi combinate cu imunoterapiile existente, oferind noi instrumente împotriva cancerelor care sunt în prezent rezistente la tratament.

Descoperirile fac din monocite ținte promițătoare pentru stimularea imunoterapiilor, cu perspective care au potențialul de a aduce beneficii unei game largi de pacienți afectați de cancere cu căi moleculare similare melanomului. Acestea includ cancerul pulmonar, pancreatic și colorectal.

Cercetările viitoare se vor concentra pe explorarea modului în care are loc stimularea celulelor T cu monocite și alte celule imunitare în diferite forme de imunoterapie.

Aceste cunoștințe ar putea dezvălui noi modalități de a depăși rezistența la imunoterapii.

„Studiile clinice care combină inhibitorii COX și imunoterapia sunt în pregătire. Și am identificat deja strategii pentru a le spori eficacitatea”, spune Anna Obenauf.

„Scopul nostru este să aprofundăm înțelegerea mecanismelor imunității antitumorale. Sperăm că acest lucru ne va ajuta să depășim rezistența în cazul mai multor pacienți, făcând din imunoterapia cancerului o opțiune viabilă pentru o gamă mai largă de pacienți”, a concluzionat cercetătoarea.

Foto: Imagine computerizată care arată celulele T (roșu) interacționând cu monocitele (galben) și celulele dendritice (albastru) în micro mediul tumoral. Aceste interacțiuni ajută celulele T să se maturizeze complet și să țintească și să ucidă în mod eficient celulele canceroase. Bara de scară (albă) reprezintă 10 micrometri (µm), indicând dimensiunea regiunilor tumorale prezentate. Credit: Laboratorul Obenauf, IMP

Articolul Cercetătorii au identificat o nouă celulă implicată în stimularea răspunsului imun împotriva cancerului apare prima dată în 360medical.ro.