Algoritm pentru estimarea celor mai eficiente medicamente în cazul tulburărilor genetice și cancer, dezvoltat de cercetători

Un model computațional dezvoltat de o echipă de la Institutul de Cercetare în Biomedicină (IRB Barcelona) și Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG) poate estima care medicamente vor fi cele mai eficiente în tratarea bolilor cauzate de mutații care pot opri sinteza proteinelor, rezultând proteine neterminate.

O cercetare, publicată joi în revista Nature Genetics, marchează un pas important în ceea ce privește personalizarea tratamentului prin asocierea pacienților cu mutații specifice cu cel mai promițător medicament candidat.

Modelul predictiv, o resursă disponibilă publicului numită RTDetective, poate accelera proiectarea, dezvoltarea și eficacitatea studiilor clinice pentru multe tipuri diferite de tulburări genetice și cancere.

Proteinele trunchiate sunt rezultatul opririi bruște a procesului de sinteză a proteinelor. În organismul uman, acest lucru este cauzat de apariția „mutațiilor nonsens” care acționează ca un semn de oprire sau un blocaj, determinând mașinăria celulară să frâneze brusc. În multe cazuri, aceste proteine neterminate nu mai funcționează și provoacă boli.

Prezența acestor semne de stop stă la baza a până la una din cinci afecțiuni monogenice, inclusiv unele tipuri de fibroză chistică și distrofie musculară Duchenne.

De asemenea, ele apar adesea în genele supresoare de tumori, care în mod normal ajută la controlul creșterii celulare.

Semnele stop inactivează aceste gene și reprezintă o cauză majoră a cancerului.

Bolile care apar din cauza proteinelor trunchiate pot fi țintite cu terapii de suprimare a mutațiilor nonsens, medicamente care ajută celulele să ignore sau să „citească” semnele de oprire care apar în timpul producției de proteine. Celulele cu rate de citire mai ridicate vor produce mai multe proteine de lungime completă sau aproape completă.

Studiul demonstrează că, până în prezent, este probabil ca studiile clinice privind terapiile de suprimare a mutațiilor nonsens să fi utilizat combinații ineficiente de pacienți și medicamente. Acest lucru se datorează faptului că eficiența medicamentelor în promovarea citirii depinde nu numai de mutația nonsens, ci și de codul genetic care o înconjoară imediat.

Cercetătorii au făcut această descoperire după ce au studiat 5.800 de semne de stop premature, cauzatoare de boli, și au testat eficacitatea a opt medicamente diferite asupra fiecăruia dintre ele. Datele provin din rapoartele pacienților transmise către arhive publice cu acces liber, precum ClinVar, precum și din proiecte de cercetare precum Atlasul genomului cancerului (TCGA), care a colectat și analizat informații genetice de la mii de pacienți cu cancer și boli genetice, inclusiv coduri stop premature.

Ei au descoperit că un medicament care funcționează bine pentru un semn de oprire prematură poate să nu fie eficient pentru altul, chiar în cadrul aceleiași gene, din cauza contextului secvenței locale din jurul semnului de oprire prematură.

„Gândiți-vă la secvența ADN ca la un drum, cu o mutație stop apărând ca un obstacol. Noi arătăm că navigarea prin acest obstacol depinde foarte mult de împrejurimile imediate. Unele mutații sunt înconjurate de rute ocolitoare bine marcate, în timp ce altele sunt pline de gropi sau de fundături. Aceasta este ceea ce marchează capacitatea unui medicament de a ocoli obstacolele și de a funcționa eficient”, explică Ignasi Toledano, primul autor al studiului și doctorand la IRB Barcelona și la Centrul pentru Reglementare Genomică, într-un comunicat.

Cercetătorii au generat o cantitate substanțială de date prin testarea multor combinații diferite de medicamente privind ocolirea semnelor de oprire, rezultând un total de peste 140.000 de măsurători individuale. Datele au fost suficient de mari pentru a antrena modele predictive precise, pe care le-au folosit pentru a crea RTDetective.

Cercetătorii au utilizat algoritmul pentru a estima eficacitatea diferitelor medicamente pentru fiecare dintre cele 32,7 milioane de semne de oprire posibile care pot fi generate în transcripțiile ARN din genomul uman.

Cel puțin unul dintre cele șase medicamente testate a fost estimat pentru a obține mai mult de 1% din suprimarea nonsens (denumită și readthrough)* în 87,3% din toate semnele de oprire posibile, și 2% suprimare nonsens pentru aproape 40% din cazuri.

Rezultatele sunt promițătoare, deoarece procentele mai mari de citire sunt în general corelate cu rezultate terapeutice mai bune.

De exemplu, sindromul Hurler este o tulburare genetică severă cauzată de o mutație nonsens în gena IDUA. Studiile anterioare au arătat că, cu doar 0,5% din suprimarea nonsens, persoanele pot atenua parțial gravitatea bolii prin crearea unor cantități foarte mici de proteine funcționale.

RTDetective a estimat că suprimarea nonsens peste acest prag poate fi obținută de cel puțin unul dintre medicamente.

„Imaginați-vă că un pacient este diagnosticat cu o tulburare genetică. Mutația exactă este identificată prin teste genetice și apoi un model computerizat sugerează care este cel mai bun medicament de utilizat. Această luare de decizii în cunoștință de cauză este promisiunea medicinei personalizate pe care sperăm să o deblocăm în viitor”, explică profesorul de cercetare ICREA Ben Lehner, unul dintre principalii autori ai studiului și lider de grup la Centrul pentru Reglementare Genomică din Barcelona și la Institutul Wellcome Sanger din Regatul Unit.

Studiul sugerează, de asemenea, modul în care noile medicamente pot fi administrate rapid pacienților care ar obține beneficii.

„Atunci când se descoperă un nou medicament pentru citirea transcripției, putem utiliza această abordare pentru a construi rapid un model pentru acesta și pentru a identifica toți pacienții care sunt cei mai susceptibili de a beneficia”, adaugă profesorul Lehner.

Cercetătorii intenționează în continuare să confirme funcționalitatea proteinelor produse prin intermediul medicamentelor de suprimare nonsens un pas cheie în validarea aplicabilității clinice a acestora. De asemenea, echipa intenționează să exploreze alte strategii care pot fi utilizate în combinație cu terapiile de suprimare a mutațiilor nonsens pentru a spori eficiența tratamentelor, în special în cancer.

„Studiul nostru nu numai că deschide noi căi pentru tratamentul bolilor genetice ereditare, pentru care agenții de citire a transcripției au fost experimentați anterior, dar, de asemenea, este important pentru tratamentul tumorilor, deoarece majoritatea cancerelor au mutații care cauzează terminarea prematură a proteinelor”, conchide profesorul de cercetare ICREA Fran Supek de la IRB Barcelona, unul dintre autorii principali ai studiului.

*Transcripția „readthrough” se referă la un fenomen în care transcripția ARN-ului continuă dincolo de punctul de terminare obișnuit al unei gene și include secvențe din genele vecine. Acest lucru poate duce la formarea unor transcripte care conțin secvențe din mai multe gene, cunoscute și sub denumirea de „gene mixte”.

Fenomenul readthrough apare atunci când transcrierea ADN-ului continuă dincolo de un semnal de oprire normal sau de o secvență terminală, din cauza incapacității ARN polimerazei de a recunoaște semnalul.

Procesul poate apărea și în traducere, atunci când o mutație a transformat un codon de oprire normal într-unul care codifică un aminoacid. Acest lucru duce la prelungirea lanțului polipeptidic până când se ajunge la următorul codon de oprire, producând o așa-numită proteină readthrough.

În biologie, transcripția este procesul prin care un segment de ADN este copiat într-o moleculă de ARN mesager (ARNm) de către enzima ARN polimerază. Acest ARNm servește ulterior ca șablon pentru sinteza proteinelor în timpul procesului de translație.

Procesul de citire a transcripției este răspândit și în țesuturile umane sănătoase, nu doar în cele patologice, și este asociat cu caracteristici genomice inerente.

Articolul Algoritm pentru estimarea celor mai eficiente medicamente în cazul tulburărilor genetice și cancer, dezvoltat de cercetători apare prima dată în 360medical.ro.